近年来细胞治疗赛道热度不减，本土创新药企更是不断迎来CAR-T产品获批。
近日，第二款国产CAR-T疗法产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液）获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。这也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。
目前，国内已经上市的CAR-T疗法包括复星凯特奕凯达、药明巨诺倍诺达、驯鹿生物福可苏以及合源生物源瑞达。
不过，尽管国内CAR-T产品接连获批且优势显著，但其商业化仍面临巨大挑战，主要体现在“天价”治疗费用、产能受限等方面。如何破局也成为摆在一众企业面前的一大难题。
智慧芽报告显示，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请目前约有2.1万件。其中，美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位，中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国，由此也不难看出，中国CAR-T市场竞争白热化。与此同时，不容忽视的是在蓬勃发展的市场和技术背后，CAR-T细胞疗法仍面临不少挑战——实体瘤疗效、治疗费用等仍是全行业时下待攻克的焦点课题。
对此，合源生物CEO吕璐璐在接受21世纪经济报道记者采访时表示，虽然自2021年开始至今国内已经有四款CAR-T产品获批上市，但是基本分布在不同的疾病领域，涉及淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等适应症，从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点，而纳基奥仑赛注射液具有独特的scFv结构和全自主开发的领先生产工艺。CAR-T疗法的最终市场也是需要以药物疗效及临床数据为支撑，基于此才涉及商业化层面的竞争，而商业化也包括适应症覆盖范围、产能匹配度、临床终端反馈、支付可及性、国际化布局五方面。
“在这五个点上，一部分企业已经摸索出了一些经验，在他们经验的基础上我们进行了进一步思考与升华，但更多也是各家不同的探索，希望在接下来的市场环境中，能够拿出最好的临床实践应用的成绩，让更多的患者获益。”吕璐璐认为，价格是大家最为关注的话题之一，而从第一个小分子靶向药到后来的抗体药，只要一个全新领域的创新药上市，都会经历刚开始价格很高，随着产能逐步释放、覆盖的患者人群逐步增加，成本也逐步下降，价格也逐渐下来的过程，这是一个规律。CAR-T也符合这一创新药定价规律，随着使用患者的增多，价格会逐步下降，尤其中间会有一些国产原辅料的替代，再加上产能扩大，价格可能在未来两到三年出现合理的下调。
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell)是嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞，可以HLA非依赖方式清除靶细胞，其制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T疗法中CAR结构的设计是关键，自开创以来历经五代技术更迭。目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah、Gilead公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。
而自FDA批准CD19 CAR-T产品诺华(Kymriah)上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。
从目前市场格局来看，CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线条管线%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。
如此也有不少业内人士认为，CAR-T或将与PD-1一样，陷入“内卷”的境地。
针对靶点集中地问题，吕璐璐认为，细胞与基因治疗领域是一个全新的行业，从科技研发开始到最后的成药，是一个比较长的时间。在这个行业中，目前非常确定能够成药的就两个靶点，CD19和BCMA，涵盖在白血病、淋巴瘤以及未来自身免疫疾病领域的一系列拓展。所以，多家公司刚开始切入点都是以CD19或BCMA靶点布局。
“并不能说这两个靶点被滥用了，而是因为这两个靶点的成药性更为明确，而且疗效均被证实可观。当然，大家也不用担心在CD19这一靶点一拥而上后陷入恶性竞争的局面。”吕璐璐认为，一方面，CD19靶点全球谁都可以做，但它从CAR-T的弹头选择到CAR-T的设计到工艺到质控，乃至临床研究、注册，以及安全有效地成为一个产品，再实现商业化的成功，这是一个复杂的过程。可以看到截至目前全球范围内，仅四家企业成功实现CD19靶点CAR-T商业化上市，但适应症和产品各不相同。这也意味着，这一领域有非常高的技术和行业的门槛，不是任何一家科研企业能够做到。目前，合源生物的源瑞达是自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品，具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，在成人r/r B-ALL注册临床研究中生产成功率达到100%。
另一方面，监管的要求也不一样，这也要求企业除了要掌握核心科技、人才之外，也需要加强对药监的沟通。而尽管目前CD19靶点较为扎堆，但监管部门的严格要求也使得在同一疾病领域上很难会有类似产品“加速”甚至附条件申请的情况出现，这也是由于“以临床价值为导向”的要求已经不断推进。所以，在监管角度上，未来也不太允许有聚焦热门靶点，一众企业恶性竞争的现象出现。
“从CAR-T布局层面来看，CD19是一个非常优秀的靶点，覆盖的白血病和淋巴瘤的疗效是非常确定的，针对这一靶点，我们拥有自主知识产权并经批准上市产品，通过不断的适应症拓展、生产工艺优化、规模化生产、支付体系构建等实现其在全球范围内的商业化成功。另外，从行业壁垒、产业化壁垒、监管要求等来看，事实上，经过这五年的发展，未来CAR-T行业都不太可能再现过去类似PD-1‘内卷’的情况出现。”吕璐璐说。
尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在两个方面：治疗费用高昂、产能扩增受限。
在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
至于产能，根据J.P. Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个。
